在人体这个精密的“化学工厂”里，每一种物质的代谢都像一条环环相扣的生产线，一旦某个环节出现故障，就可能引发连锁反应。维生素B12（VB12）、同型半胱氨酸（HCY）和甲基丙二酸（MMA），这三个看似不相关的物质，其实在代谢通路中有着密不可分的联系。今天，我们就来揭开它们之间的“隐秘关联”。
揭秘“VB12家族”
VB12又称为钴胺素，是一种水溶性维生素，是唯一含金属元素的维生素。只有细菌和古生菌能合成VB12，人体需通过外源性摄入获得VB12，主要来源为动物性食品。它的家族成员主要包括：氰钴胺、羟钴胺、腺苷钴胺和甲钴胺四兄弟，四者的钴胺素母环结构是一样的，不同点是分子中的一些取代基团。通常所说的VB12一般是指氰钴胺。
图1 VB12化学结构示意图
注：氰钴胺:R=氰基；羟钴胺:R=羟基；甲钴胺:R=甲基；腺苷钴胺:R=5'-脱氧腺苷
食物中的维生素B12常与蛋白相结合，其一旦被胃酸及相关酶分离释放后，其在体内的变化如图2所示，人体只能直接利用两种VB12——腺苷钴胺和甲钴胺，二者是体内VB12的两种活性辅酶形式。
图2维生素B12在人体内的变化图
注：腺苷钴胺主要存在于细胞线粒体，参与多种生化反应；甲钴胺:主要存在于人体血浆及其它特定体液，主要参与促进神经细胞内核酸和蛋白质以及神经髓鞘的合成。
MMA升高可作为VB12缺乏的"预警信号"
腺苷钴胺是VB12在细胞线粒体中的主要存在形式。如图3所示，正常情况下，人体摄入的蛋白质（如异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸等）在体内分解代谢时，会产生甲基丙二酰辅酶A。甲基丙二酰辅酶A在甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）催化下转化为琥珀酰辅酶A进入三羧酸循环，不生成甲基丙二酸，这个过程中腺苷钴胺作为MCM的辅酶。一旦VB12缺乏，腺苷钴胺不足，代谢通路受阻，甲基丙二酰辅酶A积累，甲基丙二酰辅酶A经细胞内硫酯酶（如ACOT家族酶）催化水解，脱去辅酶A，生成甲基丙二酸，甲基丙二酸便会在血液和尿液中大量堆积，引发一系列健康问题。研究显示，当VB12缺乏时，血清和尿液中的甲基丙二酸水平会显著升高，而且这种变化比血清VB12浓度降低出现得更早、更敏感。因此，甲基丙二酸是反映VB12营养状况的“早期反向敏感生物标志物”。
图3腺苷钴胺与甲基丙二酸生成关系示意图
同型半胱氨酸是甲硫氨酸代谢过程中的中间产物，主要通过甲基化及转硫化两条途径转化代谢，任何一种酶或辅因子缺陷都会导致高同型半胱氨酸血症（HHCY）的发生。VB12的另一种活性形式甲钴胺是甲硫氨酸合成酶辅酶，参与HCY代谢的再甲基化途径，催化其转化为甲硫氨酸，如图4所示。VB12缺乏可引起再甲基化途径受阻，导致HCY升高。此外，叶酸（VB9）和维生素B6（VB6）也是参与HCY代谢的重要辅酶因子，二者缺乏同样可导致同型半胱氨酸升高。
图4同型半胱氨酸代谢通路示意图
注：SHMT:丝氨酸羟甲基转移酶；MTHFR:5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶；MTR:甲硫氨酸合成酶；CB:S-腺苷同型半胱氨酸水解酶；VB12:甲钴胺；VB6:磷酸吡哆醛。
串联质谱技术“精准助攻”，助力HHCY精准诊疗
除了营养因素（VB12、VB9、VB6缺乏）外，Hcy升高的常见因素还包括：遗传性因素、衰老、药物因素、消化道/肝/肾/肿瘤等疾病因素、不健康的生活方式等因素。在各种遗传病因中，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、β-胱硫醚合成酶（CBS）、甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）三种关键酶基因的多态性（遗传缺陷或基因突变—基因碱基突变或插入缺失）引起的酶缺陷或活性下降导致Hcy升高最常见，而罕见的突变使酶重度缺陷导致的高同型半胱氨酸血症仅见于极少数病例。不同病因导致的高同型半胱氨酸血症，患者代谢异常有所差异，在特定的病例中，各种因素常常是相互影响的。因此需要鉴别病因，并针对性给予个体化治疗。
英盛生物基于高效液相色谱串联质谱技术自主研发的高血同精准评估试剂，可通过单次检测对血清样本中的HCY及其代谢相关的多个指标（MMA、VB9、VB6等）进行精准评估，辅助临床明确HHCY病因，以便针对性地治疗。在临床质谱技术的助力下，我们能更精准地解读VB12、HCY、MMA之间的“对话”，为健康保驾护航。